Ketika para peneliti menemukan dan mengeksploitasi fosil Mythical Pokémon Mew, mereka melepaskan ciptaan yang bertentangan dengan hukum alam: Mewtwo, Pokémon Legendaris yang dimaksudkan untuk digunakan sebagai alat penghancur. Namun saat Mewtwo menyadari asal muasalnya yang meragukan, ia mulai membenci manusia penciptanya dan berusaha membalas dendam—dan Satoshi, Pikachu, serta teman-teman mereka menjadi pusat amukannya! Dengan masa depan dunia Pokémon yang dipertaruhkan, akankah pahlawan kita mampu mengatasi tantangan Mewtwo…dan akankah Mewtwo dapat menemukan makna baru dalam hidupnya?