Menggunakan fosil Pokémon Mew Legendaris, Team Rocket telah menciptakan klon Pokémon pertama yang berhasil. Dinamakan Mewtwo, Pokémon buatan manusia dengan cepat menjadi kesal dengan keadaan penciptaannya dan terus mengamuk. Ia segera didekati oleh Sakaki, pemimpin Tim Rocket, dan dimanipulasi untuk melakukan tindakan jahat.