Cerita Natsume Yuujinchou berpusat pada seorang anak laki-laki bernama Takashi Natsume yang mampu melihat youkai. Natsume dan penjaganya Nyanko terus melanjutkan misi mereka untuk melepaskan youkai dari kontrak mereka di Buku Persahabatan. Natsume sudah bisa menerima kekuatan yang ia miliki dan tak lagi menganggapnya sebagai sebuah kutukan. Semakin lama dia menghabiskan waktu dengan manusia serta youkai, dia pun menyadari betapa berharganya baik manusia maupun youkai, dan ia memutuskan untuk membahagiakan dunia roh dan juga dunia manusia.