Dunia Kuartet Yozakura sebenarnya bukan satu, tapi dua dunia: satu manusia, dan satu dari youkai. Meski tampil kebanyakan manusia, youkai mungkin memiliki hewan seperti ciri fisik, bersamaan dengan sejumlah kemampuan spesial. Biasanya youkai terbatas pada dunia mereka, tapi beberapa telah menemukan jalan mereka ke ranah kemanusiaan. Sebagai simbol perdamaian, dan jembatan antara dua alam, sebuah kota dibangun di dalam penghalang pelindung tujuh pohon ajaib, atau dikenal sebagai Tujuh Pilar. Kota Sakurashin ini adalah rumah bagi manusia dan youkai, dengan kedamaian di antara mereka yang dikelola oleh Hizumi Life Counseling Office. Direktur kantor ini adalah Akina Hiizumi, seorang remaja dengan kemampuan keluarga yang diwariskan untuk melakukan "penyetelan", yang dapat mengirim Youkai berbahaya kembali ke dunia mereka secara permanen. Dia dibantu oleh sekelompok gadis, termasuk walikota youkai berusia 16 tahun, Hime Yarizakura, penyiar kota dan telepath penduduk mereka, Ao Nanami, dan Ko