Sougo Tokiwa, seorang siswa SMA yang lahir pada tahun 2000, selalu bermimpi menjadi raja ketika ia bertemu dengan seorang gadis misterius bernama Tsukuyomi, yang berasal dari masa depan dalam upaya putus asa untuk mengubah masa depannya yang suram. Ia memberikan peringatan mengerikan kepada Sougo, "Kau akan menjadi raja sepanjang masa, Kamen Rider Zi-O, seorang raja iblis yang ditakdirkan untuk memerintah dunia." Sougo mengambil peran sebagai Kamen Rider Zi-O untuk menghentikan Time Jackers menghancurkan tatanan ruang-waktu sambil melindungi warisan Kamen Rider Heisei yang mendahuluinya. Selama perjalanannya bersama Geiz Myokoin, seorang Kamen Rider dari masa depan Tsukuyomi, dan nabi misterius Woz yang mengingatkan Sougo akan takdir iblisnya, mereka akan bertemu dengan para pendahulu mereka yang terhormat yang harus mereka peroleh kepercayaan dan kekuatannya untuk menciptakan masa depan baru bagi para Kamen Rider dan umat manusia itu sendiri. Ini adalah kisah seorang Kamen Rider yang bercita-cita menjadi raja, yang akan berjuang untuk menyelamatkan masa lalu, masa kini, dan masa depan, serta bertemu dengan berbagai Kamen Rider Heisei di seluruh ruang-waktu.