Pada tahun 1983, Dio, seorang vampir sekaligus musuh Jonathan Joestar, muncul dari kedalaman Samudra Atlantik setelah berhasil mencuri tubuh Jonathan. Dio mampu memperoleh manifestasi dari energi kehidupan yang dikenal sebagai Stand, mengakibatkan para keturunan Jonathan yaitu Joseph Joestar, Holly Kujo, dan Jotaro Kujo juga turut mendapatkan Stand pada tahun 1988. Holly, yang tidak memiliki kekuatan untuk mengendalikan Stand-nya, jatuh sakit dan diperkirakan hanya memiliki waktu sekitar lima puluh hari lagi untuk hidup. Jotaro, Joseph, dan sesama pengguna Stand bernama Muhammad Avdol dan Noriaki Kakyoin melakukan perjalanan dari Jepang ke Mesir untuk menemukan dan membunuh Dio, demi membebaskan Holly dari penyakitnya yang disebabkan oleh Stand. Kelompok ini kemudian ketambahan anggota bernama Jean Pierre Polnareff, mantan pembunuh suruhan Dio yang berusaha membalas dendam terhadap orang yang membunuh adik perempuannya,dan seekor anjing pengguna Stand benama Iggy. Dengan bantuan Kakyoin—yang dapat mengungkapkan kemampuan asli Stand "The World" Dio yang mampu menghentikan waktu, Jotaro berhasil membunuh Dio di Mesir, sekaligus menyembuhkan penyakit Holly.