Berkisah tentang tokoh protagonis, Riki Naoe yang sudah kehilangan kedua orang tuanya sejak kecil. Riki adalah cowok yang kurang maskulin. Lalu, tiba-tiba ia diajak bergabung oleh sekelompok orang yang menamakan dirinya Little Busters! dengan anggota Kyosuke Natsume, ketuanya. Rin Natsume, satu-satunya gadis dalam grup itu dan adik perempuan Kyosuke. Masato Inohara, bisa dibilang dia itu bodoh. Dan Kengo Miyazaki, seorang yang berbakat menggunakan kendo. Mereka kini sudah memasuki masa SMA sekarang. Kyosuke merasa bahwa Rin pasti kesepian karena di sekelilingnya hanyalah teman-teman cowok. Karena itu ia meminta Riki dan Rin untuk mencari anggota baru. Riki berhasil mendapatkan lima anggota baru yang kesemuanya perempuan, yakni Komari Kamikita, si cewek childish yang memiliki sedikit trauma, Mio Nishizono, gadis lemah yang menyukai yaoi, Haruka Saigusa, cewek yang suka mengganggu di kelas Riki, Yuiko Kurugaya, cewek yang memiliki sifat dan sikap paling dewasa di antara yang lain, dan Ku